¹Murat UĞURLUCAN, ²Elif EROĞLU, ¹Ömer Ali SAYIN, ³Dilek ERER 

¹İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Kalp Damar Cerrahisi Anabilim Dalı

 ²Yeditepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı

³Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kalp Damar Cerrahisi Anabilim Dalı

Aspirin üretilmiş olan en eski ilaçlardan bir tanesidir. Kullanımı milattan önceki çağlara uzanmaktadır. Kanıtlanmış ve kabul edilmiş bir çok yararlı etkileri vardır. Bu yazımızda aspirinin tarihçesi, etkileri ve farklı kullanım alanları anlatılacaktır.

Anahtar Kelimeler: Aspirin, Asetil salisilik asit.

 

Aspirin is one of the oldest medicines that is produced. The use of it reaches upto the centuries BC. It has many proven and approved effects. In our article we will present the history, effects and different usage areas of aspirin.

Key Words: Aspirin, Acetyl Salicilic Acid.

 

Aspirin olarak da bilinen asetil salisilik asit çeşitli faydalarından dolayı günümüzde tıbbın bir çok alanında kullanılmaktadır. Milattan önceki çağlarda yararları tespit edilen bu maddenin ana kaynağı olan söğüt ağacı kabuğunun kullanımı o zamanlardan günümüze kadar farklı alanlarında devam etmiştir. Tarihin bir çok döneminde çok çeşitli coğrafyalarda bu maddenin kullanımına rastlanmaktadır. İlk kullanımı hakkındaki bilgiler milattan önce 500’lerde söğüt ağacı kabuğunu hastalıkların tedavisinde kullanan Çinli şifa dağıtıcılarına dayanmaktadır. Milattan önce 460-377 yılları arasında yaşamış olan tıbbın babası Hipokrat’ın özellikle ateş düşürmek ve ağrıyı azaltmak için hastalarına söğüt ağacı kabuğunu çiğnettiği ve ayrıca bu ağacın kabuklarından yaptığı tozu içirdiği bilinmektedir. Milattan sonra 100’lerde ise Yunanlı cerrah Diskorides söğüt ağacı yapraklarının inflamasyonu azalttığını gözlemlemiştir. 200’lü yıllarda Galen’in yine bu yaprakları tedavi amacıyla kullandığı bilinir. 1700’lü yıllarda Amerika kıtasına yerleşen Avrupalılar yerli halkın söğüt ağacı kabuğunu hastalıkların tedavisinde kullandığını görmüşlerdir. Tüm bunlara rağmen ancak 2 Temmuz 1763 senesinde rahip Edward Stone tarafından bu kabuğun ateş düşürücü etkisi tıp literatürüne geçirilmiştir. 1828 yılında Münih Üniversitesi’nden farmakoloji profesörü Johann Büchner ağacın kabuklarından küçük bir miktar sarı renkli, tadı acı, iğneye benzer kristalleri izole etmeyi başarmış ve bu maddeye Latince söğüt ağacı anlamına gelen salix’ten dolayı “salisilin” adını vermiştir. Brugnatelli ve Fontana isimli iki İtalyan araştırmacının da salisilin maddesini 1826 yılında Büchner’den saflık oranı daha az olarak ürettiği bilinmektedir. 1829 yılında Fransız kimyager Henri Leroux salisilini elde etme işlemini geliştirmiş ve yaklaşık 1,5 kg ağaç kabuğundan 30gr salisilin üretebilmiştir. 1838 yılında Paris Sorbonne’da görev yapan Raffaele Piria isimli İtalyan kimyager salisilini laboratuar koşullarında hidroliz ve oksidasyon yöntemleri ile şeker ve aromatik bileşenlerine ayırmış ve iğne şeklinde olmayan, kristalize, renksiz daha aktif “salisilik asit” isimli nispeten daha saf molekülü elde etmiştir. 1853 yılında Charles Fredric Gerhard ilk defa asetil salisilik asidi (ASA) sentezlemiş ancak sentezlediği bu maddenin moleküler yapısını anlayamadığı gibi insanlık için yararını da fark edememiştir. Gerhard’ın elde ettiği bu madde yeterince saf olmadığı için kullanım alanı da sınırlı kalmıştır. H. Von Glim de aynı yıl ASA hazırlanmasını tarif etmiş ancak o da molekülün yapısını yeterince anlayamamıştır. Aynı dönemde Herman Kolbe kömür katranından salisilik asit elde etmiştir. Bu maddeyi elde edebilmek için kendine özgü bir yöntem kullanan Kolbe’nin bu yöntemi “Kolbe Sentezi” olarak günümüze kadar gelmiştir (Resim 1). Karl-Johann Kraut kendinden önceki bilim adamlarının yaptığı deneyleri tekrarlamış ve ilk defa ASA’nın moleküler yapısı ve salislik asit esterleri hakkında doğru bilgileri vermiştir (Resim 2).

Ancak onun ürettiği bu madde de yeterince saf olmamıştır. 1870’lerde İngiliz, Alman ve Fransız bilim adamları elde edilen bu molekül ile romatoid artrit, romatizmal ateş ve gut hastalığı tedavisinde başarılı sonuçlara ulaşmışlardır. Salisilik asit ilk defa Almanya’nın Dresden şehrinde endüstriyel olarak üretilmiş ve ağrı kesici olarak pazarlanmıştır. Fakat bu maddenin midede aşırı irritasyona neden olması kullanımını sınırlandırmıştır. 10 Ağustos 1897’de Felix Hoffman (Resim 3) ASA’nın daha stabil bir formu aspirin (a-asetil klorür’den,  -spir-salisilin içeren spirea ulmaria bitkisinden gelmektedir; (-in eki genellikle ilaçların ardına eklenen tıbbi ektir.) içinde bulunan aktif maddeyi geliştirmiştir. Aslında Hofmann romatizmadan ötürü ağrılar çeken babası için güçlü bir ağrı kesici aramış ve ürettiği bu madde ile babasının ağrılarına çözüm getireceğini ümit etmiştir. Almanya’da daha önceleri boya endüstrisi alanlarında faaliyet gösteren Bayer firması tarafından yaklaşık 2 yıl sonra 6 Mart 1899’da patenti alınarak “Aspirin” ismi ile toz halinde piyasaya çıkarılmış (Resim 4) ve tüm dünyada en popüler ağrı kesici olmuştur. 1900’de Bayer aspirinin suda eriyen daha düşük maliyetli tablet formlarını piyasaya sürmüştür(Resim 5).

1903’te Aspirin’in sırt ağrısını tedavi etmedeki güvenirliği ve etkinliği kabul edilmiştir. 1915 yılından itibaren aspirin reçetesiz olarak satılabilmeye başlamıştır. Almanya’nın Birinci Dünya Savaşı’nda yenilmesi ve sonrasında imzalanan Versaille anlaşması neticesinde, 1919 yılında Bayer firması Aspirin’in tekelini kaybetmiştir. 1923’te Aspirin’in baş ağrısını, 1933’te de artriti tedavi etmedeki güvenirliği ve etkinliği kabul edilmiştir. 1948’de Dr. Lawrance Craven Aspirin reçete ettiği hastalarında kalp krizi gelişmediğini fark etmiştir. Hastalarına ve meslektaşlarına günde 1 tablet içilen Aspirin’in kalp krizini azalttığını söyleyerek ilacı tavsiye ettiği bilinmektedir. 1952 yılında ilk defa çocuklar için çiğnenebilir Aspirin tabletleri üretilmiştir. Uzun süre hareketsiz kalan kişilerde görülen kas ağrılarını ve baş ağrısını tedavi etmedeki etkilerinden dolayı Aspirin 1969 yılında aya giden astronotların kişisel tıbbi malzeme setlerine eklenmiştir. 1971’de İngiliz farmakolog Sir John Vane (Resim 6) Aspirin’in biyolojik etki mekanizmasını, ilacın prostaglandin sentezini engellediğini göstererek açıklamıştır.

Artan araştırmalarla birlikte, düşük doz Aspirin’in kalp hastalığı olan kişilerde 1975’te kalp krizini ve 1978’de inme riskini azalttığı gösterilmiştir. FDA 1980’de Aspirin’in geçici iskemik atakları olan hastalarda inme riskini azalttığını onaylamıştır. Sir John Vane’e 1982’de prostaglandinler üzerinde yaptığı çalışmalarından ötürü Nobel Ödülü verilmiştir. Yine aynı yıl molekülün koroner arter hastalığı açısından yüksek riskli erkeklerde kalp krizini azalttığını gösterilmiştir. 1984 yılında kolay yutulabilmesi için Aspirin toleraid maddesi ile kaplanmıştır. 1985 yılında FDA Aspirin’in kararsız angina pektorisi ya da geçirilmiş kalp krizi olan hastalarda yeni gelişecek kalp krizi ataklarını önlemedeki etkisini onaylamıştır. 1988 yılında çalışmalar Aspirin’in safra yolları taşlarını tedavide faydalı olabileceğini göstermiştir. Yine 1988 yılında Aspirin’in ağrı kesici rolü yerini daha çok potansiyel bir hayat kurtarıcı olmaya bırakmıştır. FDA ayrıca Aspirin’in erkeklerde tekrarlayan geçici iskemik atakları veya inmeleri engellediğini onaylamış ve Aspirin’i inmelerde standart tedavi rejimleri içine almıştır. İlacın inme ve kalp krizini önlemedeki etkilerinin yanı sıra bilim adamları Aspirin’in kolon ve özofagus kanseri ve diğer birçok hastalık üzerindeki etkilerini araştırmaya başlamıştır. 1989’da bir çalışmada her gün alınan düşük doz aspirinin erkeklerde kalp krizini %50 azalttığı gösterilmiştir. 1989’da yapılan ilk çalışmalar Aspirin’in katarakt oluşumunu yavaşlattığını göstermiştir. 1990’da gün aşırı Aspirin tedavisi ile migren ataklarının sıklığı azaltılmıştır. 1991’de Aspirin’in kolon ve rektum kanserlerini engellediği ispat edilmiştir. Yine aynı yıl ilacın kadınlarda da kalp krizi riskini azalttığı kabul edilmiştir. 1991 yılında Aspirin’in gebelikte oluşabilen hipertansiyonu (pre-eklempsi) ve düşük doğum ağırlıklı bebek doğumunu önleyebileceğini gösterilmiştir. 1991’de yapılan başka çalışmalarla düşük doz Aspirin’in inme riskini azalttığı ispat edilmiştir. 1992 yılında FDA düşük doz Aspirin’in kolorektal kanser riskini azalttığını onaylamıştır. 1992 yılında ilk kez enterik kaplı Aspirin’ler Bayer tarafından piyasaya sürülmüştür. 1995 yılında Bayer düşük dozlu Aspirin’leri 81mg, normal dozlu Aspirin’leri ise 325 mg olarak üretmeye başlamıştır. 1995 yılında FDA, MIT verilerine dayanarak Aspirin’in kalp krizi sırasında, olay anında da kullanımını önermiştir. 1998’de FDA’nın yaptığı açıklamada Aspirin’in her yıl binlerce insanın hayatını kurtarabileceğini vurgulaması Aspirin kullanımını daha da artırmıştır. FDA açıklamasını, kalp krizi anında alınan Aspirin’in ölümü, kalp krizini, geçici iskemik atakları ve inmeyi önlemedeki etkilerine dayandırmıştır. 1999 yılında FDA Aspirin’in, 81mg’lık bebek dozu ismi altında satılan miktarlarının erkek ve bayanlarda kalp krizi ve inmeyi engellediğini bildirmiştir. Ayrıca Aspirin’in FDA tarafından kabul edilen diğer bir etkisi de tıkalı damarları açmak için yapılan balon anjiyoplasti ya da endarterektomi gibi prosedürler ile baypas cerrahisi sonrasında baypasta kullanılan damarların tıkanmasını önlemesidir.

 Aspirin salisilat türevi ilaçlardandır. Analjezik, antipiretik, antiinflamatuar etkileri yanında antikoagülan özelliği de mevcuttur. 1971’de Sir John Vane tarafından ilk defa tanımlandığı gibi Aspirin’in biyolojik etki mekanizması prostaglandin ve tromboksan sentezini durdurmasıdır. Bu moleküllerin sentezini ise siklooksijenaz enzimini geri dönüşümsüz olarak inhibe ederek yapar. Son yıllarda yapılan çalışmalarda 2 tip siklooksijenaz enzimi olduğu gösterilmiş ve Aspirin’in diğer steroid türevi olmayan antiinflamatuar ilaçlardan farklı olarak her iki enzimi de asetile ederek bloke ettiği tespit edilmiştir. Ancak, selektif siklooksijenaz enzimi inhibitörlerinden bazıları kalp krizi riskini artırmaları nedeniyle piyasadan kaldırılmış ve toplatılmışlardır. Arter duvarınlarında özellikle pıhtılaşmayı azaltan prostaglandin F’ler mevcuttur ve bu molekülün üretiminde etkili olan siklooksijenaz 2 enziminin blokajı damar içi tromboz riskini artırmaktadır. Bu sonradan fark edilen istenmeyen etkinin, gastrointestinal yan etkilerinin az olması ön planda tutularak pazarlanan selektif siklooksijenaz inhibitörlerinin bazılarının piyasadan toplatılmasında etkisi büyüktür. Aspirin’in yaptığı enzim blokajı doz bağımlıdır ve düşük dozlarda sadece tromboksan sentezi engellenirken, yüksek dozlar hem tromboksan hem de prostaglandin sentezini engellemektedir. Prostaglandinler parakrin etkili hormonlardır ve ağrı, inflamasyon ve vücut ısısını ayarlarlar. Tromboksanlar ise trombosit agregasyonu ve pıhtı oluşumundan sorumludurlar.

Aspirin’in düşük dozları tromboksan A2 oluşumunu engeller. Bu da trombosit agregasyonunu azaltarak uzun dönemde düzenli kullanılan Aspirin’in kalp krizlerini engellediğinin en önemli kanıtıdır. Aspirin’in bu etkisi için önerilen günlük doğru doz miktarı 75-81 mg’lık dozlarıdır. Ayrıca bir kalp krizi anında yüksek dozlarda aspirin verilmesi de önerilmektedir. Orta dozlarda (150-300 mg) ise Aspirin’in ateş düşürücü ve hafif ağrıları azaltıcı etkisi ön plandadır. Yüksek dozlarda (>500-1000 mg) ise şiddetli ağrı ve inflamasyon üzerinde etkili olmaktadır.

Tüm bu esas etkileri dışında Aspirin günümüzde birçok alanda kullanım görmektedir. Migren, romatoid artrit, osteoartrit tedavisinde kullanılabilmektedir. Diş eti hastalıklarında bölgenin kanlanmasını artırması nedeniyle iyileşmeyi hızlandırır. Katarakt oluşumunu azalttığı düşünülmektedir. Pre-eklempsinin kontrol edilmesinde ayrı bir önem taşır. Over, meme ve kolon kanserinin oluşumunu, ayrıca kolorektal tümörlerin tekrarlamasını engellemektedir. Beyin fonkiyonları, özellikle hafıza üzerinde etkili olduğu düşünülmektedir. Erişkinlerde ortaya çıkabilen lösemileri azalttığı son yıllarda yapılan çalışmalarda vurgulanmaktadır. Prostat kanseri riskini de azalttığı gibi uzun yolculuklarda derin ven trombozu riskini, AIDS hastalığında da HIV virüsünün replikasyonunu azaltmaktadır. Tüp bebek ünitelerinde IVF programlarının başarısını artırması nedeniyle sıklıkla kullanılmaktadır.

Tüm bu yararlı etkileri dışında Aspirin kullanımında dikkat edilmesi gereken bazı önemli noktalarda  bulunur. Öncelikle Aspirin’in herkesin kullanımına uygun bir ilaç olmadığını belirtmek önemlidir. 12 yaşın altındaki çocuklarda, nezle-grip benzeri ateşli hastalıklarda Aspirin’den kesinlikle uzak durulmalıdır; çünkü Aspirin, Reye sendromu adı verilen ve çoklu organ harabiyeti ile birlikte ölüme kadar gidebilen bu hastalıkla ilişkilendirilmektedir. Astım hastalarının bazılarında astım krizlerini alevlendirebileceği için genellikle tavsiye edilmez. Hamileliğin özellikle son trimesterinde ve süt verme döneminde Aspirin kullanılmamalıdır. Kanama ve pıhtılaşma problemi olan kişiler ilacı kullanırken çok dikkatli olmalıdır. Mide şikayetleri ve ülser hastalığı olanlar hastalıkları süresince Aspirin almamalı, tedavi olduktan sonra ilacı kullanmak konusunda mutlaka bir uzmanla görüşmelidirler. Glukoz 6 fosfat dehidrogenaz enzimi eksikliği olanlarda kullanılmamalıdır. Aşırı alkol tüketimi olan kişilerde, karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluklarında Aspirin organ fonksiyonlarını daha da bozabilmekte, kronik hastalıklara sebep olabilmektedir. Düşük sodyumlu rejim uygulaması gerekenler Aspirin’in sodyum içerdiğini mutlaka bilmelidir.

Hiçbir ilaçda olmadığı gibi Aspirinde çok masum olarak algılanmamalı ve Aspirin’in de çeşitli yan etkileri olduğu göz önünde bulundurulmalıdır. Bu yan etkiler özellikle Aspirin yüksek dozlarda kullanıldığında ortaya çıkmaktadır. En sık gastrik irritasyona bağlı yan etkiler görülür ve ilacın yemeklerden sonra alınması tavsiye edilmektedir. Mide ülserleri ve kulak çınlaması da sıklıkla karşımıza çıkabilir. Mide ya da duodenum ülseri olan kişiler tedavi olduktan sonra ya da bir mide koruyucu ajanla birlikte Aspirin kullanabilirler. Diğer sık karşılaşılan bir yan etki ise ilacın antiagregan özelliğinden dolayı çeşitli kanama problemleridir. Özellikle menstürasyon gören bayanlarda bu durum sıklıkla ortaya çıkabilmektedir. Kontrolsüz hipertansiyonu olan kişilerde muhtemel bir intrakraniyal kanama ihtimaline karşı Aspirin kullanımına dikkat edilmelidir. Yüksek dozlarda Aspirin nefrotoksik olabilmektedir. Bunun yanında uzun süre kullanımda böbrek fonksiyonlarında bozulmaya yol açabilir. Bu sebeple diyabetiklerde ve böbrek fonskiyon bozukluğu olan kişilerde ilacın kullanımına dikkat edilmelidir.

Aspirinin aşırı dozda alınması ölümle sonuçlanabilir. Akut olabileceği gibi uzun süre ilaç kullanımına bağlı olarak da ilaç toksisitesi karşımıza çıkabilir. Akut ilaç intoksikasyonunda ölüm %2 oranında görülürken bu oran kronik aşırı doza maruz kalmada %25’e kadar çıkabilmektedir. Ölüm sebebi genellikle kardiyak orijinli olmayan pulmoner ödemdir. Aspirin intoksikasyonuna bağlı belirtiler; kulak çınlaması, karın ağrısı, hipokalemi, hipoglisemi, yüksek ateş, hiperventilasyon, kardiyak ritm problemleri, hipotansiyon, akut böbrek yetmezliği, halusinasyonlar, konfüzyon, epilepsi nöbetleri ve koma olabilir. Tedavide gastrointestinal sistemdeki asetilsalisilik asidi nötralize etmek amacıyla aktif kömür ve mide yıkaması sık aralıklarla tekrarlanarak uygulanır. Hastalar mutlaka monitörize edilmelidir. Hipokalemi tedavisi için potasyun klorür, kandaki salisilatı nötralize etmek ve asiditeyi düzenlemek amacıyla bikarbonat, hipoglisemi için dekstroz verilmelidir. Sık aralıklarla alınacak kan gazlarıyla pH ölçülmeli, solunumsal alkaloza ve metabolik asidoza dikkat edilmelidir.

Kısaca milattan önceki çağlara dayanan tarihçesi; baş ağrısından romatizmal hastalıklara, kardiyovasküler hastalıklardan çeşitli tümörlerin önlenmesine kadar olan etkileri ve kullanım alanlarını kısaca özetlediğimiz bu yazımıda tarihin günümüze bir çok kullanım alanı yaratarak kazandırdığı Aspirin’in, her geçen gün popülaritesini artırarak yeni araştırmalara ilham kaynağı oluşturduğu ve yapılmakta olan çalışmalar ışığında daha ilgi çekici alanlarda da kullanım bulabilecek mucizevi bir ilaç olduğu inancındayız.

 

1. Latour B. "The Costly Ghastly Kitchen" in Cunningham A. and Williams P., eds., The Laboratory Revolution in Medicine. Cambridge: Cambridge University Press; 1992.

2. Rainsford KD. Aspirin and the Salicylates. London: Butterworths; 1984.

3. Vane JR, Botting RM. Aspirin and other Salicylates. London: Chapman and Hall Medical Publishers; 1992.

4. Mann J. Murder, Magic and Medicine. Oxford: Oxford University Press; 1992.

5. Mann CC, Plummer ML. The Aspirin Wars: Money, Medicine, and 100 Years of Rampant Competition. Boston: Harvard Business School Press; 1991.

6. Verg E, Plumpe G, Schultheis H. Meilensteine: The official Bayer publication in commemoration of the centenary of aspirin`s release; 1989.

7. McTavish J. What`s in a name? Aspirin and the American Medical Association. Bulletin of the History of Medicine61: 364-5; 1987.

8. Liebenau JM. Medical Science and Medical Industry, 1890-1929. Ph.D. Dissertation in History and Sociology of Science submitted to the University of Pennsylvania; 1981.

 9. http://www.bayeraspirin.com

 10. http://almaz.com/nobel/medicine/aspirin.html

 11. http://chemed.chem.purdue.edu/genchem/topicreview/bp/1biochem/research7.html

 12. http://www.med.mcgill.ca/mjm/issues/v02n02/aspirin.html

 13. http://www.jhu.edu/~jhumag/0297web/health.html